Powstanie kościoła i klasztoru oo.Bernardynów w Leżajsku poprzedziły nadzwyczajne wydarzenia. Teksty źródłowe konwentu leżajskich Bernardynów opisują historię Tomasza Michałka z pobliskiej Giedlarowej, pracownika jednego z leżajskich browarów, który w 1590r. oświadczył wobec miejscowego duchowieństwa i władz miasta, że w obrębie dzisiejszej Bazyliki, na pniu drzewa ściętego w gąszczu leśnym, objawiła mu się Matka Boża ze św. Józefem (patrz obrazek). Bogurodzica powiedziała doń: "Nietrwóż się Michałku, tu Boga swego, a Syna mego chwałę, i pomoc moją poznacie. Tom sobie miejsce obrała, abym na nim ludzi ratowała, i przed Synaczkiem zastępowała. Idźże tedy do starszego, co jest dozorcą tego miasta, powiedz mu, iż Syna mojego jest ta wola: aby imieniem moim kościół mi tu zbudowali, w którym by ludzie modląc się, mogli otrzymać przeze mnie to, czego by potrzebowali".
Treść objawień przedstawiona miejscowemu proboszczowi i przełożonemu klasztoru leżajskich Bożogrobców w jednej osobie ks. Wojciechowi Wyszogradowi, naraziła Tomasza Michałka na podejrzenia o herezję i stała się przyczyną jego uwięzienia. Piwowar był torturowany. Po wyjściu na wolność przyczynił się do wystawienia w lesie Bożej Męki, tj. osadzonego na drzewcu krucyfiksu. Do znaczonego w ten sposób miejs a pielgrzymować zaczęli ludzie z różnych, nierzadko odległych, zakątków kraju i Rusi, doznając w borze leżajskim najrozmaitszych łask. W celu położenia kresu kultowi, opartemu na nie sprawdzonych jeszcze przesłankach, Wyszograd zarządził podpalenie Bożej Męki. Rozpętany na oczach pielgrzymów ogień nie strawił jednak krucyfiksu. Odtąd, uznawany za cudowny, stał się przedmiotem wielkiego kultu. Z zasem został on umieszczony w przeszklonej kapliczce za głównym ołtarzem Bazyliki, gdzie pozostaje do dziś.
W 1592 r., na terenie boru leżajskiego powstała drewniana kaplica p.w. św. Anny. W 1594 r. z ofiarności mieszczan i nawróconego z luteranizmu dzierżawcy leżajskiego Kacpra Głuchowskiego, przy poparciu przełożonego Bożogrobców ks.Jana Teologa, a także szlachcica Rzeszotarskiego, wzniesiono tam drewniany kościół Zwiastowania NMP oraz świętych Jana Chrzciciela, Wawrzyńca, Sebastiana i Małgorzaty. Posiadał on trzy ołtarze. Na jednym z nich wystawiono wizerunek św. Anny, na drugim Bożą Mękę, trzeci ozdobiono obrazem Madonny z Dzieciątkiem, pędzla ks. Erazma z klasztoru leżajskich Bożogrobców.
W 1608 r. przybyli do Leżajska bernardyni, sprowadzeni z Przeworska za przyczyną biskupa przemyskiego Macieja Pstrokońskiego. W 1610 r. staraniem zakonników wybudowany został pierwszy murowany kościół. Obecną, monumentalną świątynię wzniesiono w latach 1618-1628 z fundacji marszałka wielkiego koronnego Łukasza z Bnina Opalińskiego i jego żony Anny z Pileckich Opalińskiej. Motywem fundacji miała być wdzięczność za odniesione w 1610 r. zwycięstwo nad rezydującym w Łańcucie rotmistrzem królewskim i starostą żygwulskim Stanisławem Stadnickim, zwanym z powodu dokonywanych gwałtów i profanacji "diabłem łańcuckim". Budową kierował architekt włoskiego pochodzenia Antonio Pellaccini przy współpracy Szymona Sarockiego.
Legenda głosi, że w znalezieniu odpowiedniej lokalizacji i planu świątyni pomogły kępki rumianku, które pewnego dnia o świcie zauważono w lesie. Zjawisko nieoczekiwanego pojawienia się kwiatów tego typu, w takim miejscu miano odczytać jako cud, a objęty harmonijnie prezentującymi się grządkami teren uznać za miejsce przyszłego kościoła.
Wczesnobarokowe wyposażenie wnętrz przeznaczonych do kultu i klasztoru wykonali w swym warsztacie sami bernardyni. Konsekracji kościoła dokonał w 1630 r. biskup przemyski Adam Nowodworski. W 1657 r. zniszczył ją częściowo pożar, wywołany najazdem na Leżajsk wojsk węgierskich Jerzego II Rakoczego. W 1670 r. uległa zniszczeniu część pierwotnych manierystycznych dekoracji sklepień kościoła. Na ich miejscu w 2 poł. XVIII w. powstały malowidła, wykonane przez lwowskich freskantów: Wojtanowskiego, Kłossowskiego, Macieja i Mateusza Millerów oraz Stanisława Stroińskiego. W związku z planowaną na 1752 r. koronacją łaskami słynącego obrazu Matki Bożej zakonnicy przeprowadzili wiele inwestycji. Powstały wówczas nastawy ołtarzy bocznych. Wtedy też prawdopodobnie nastąpiło przesunięcie ołtarza głównego z zachodniej krawędzi chóru zakonnego pod ścianę absydy. W latach 1891-96 przeprowadzono gruntowną konserwację świątyni. W latach 1915-17 konwent leżajski stanowił fortecę wojsk austriackich i cel ostrzału rosyjskiego. Powstałe w tym okresie zniszczenia wojenne usunięto dopiero w 1932 r.
W 1928 r., w odpowiedzi na prośbę biskupów przemyskich, władz zakonnych i miejscowej ludności, papież Pius XI dekretem z dnia 10 lipca tego roku podniósł Kościół Ojców Bernardynów w Leżajsku do godności Bazyliki Mniejszej. Fakt ten miał duże znaczenie dla dalszego rozwoju ośrodka. Od początku swego istnienia do dziś jest ważnym centrum życia religijnego Polski południowo-wschodniej, budzi zainteresowanie pielgrzymów z różnych dzielnic Polski i różnych stron świata.
Rokrocznie odbywają się tu tradycyjne odpusty, gromadzące ogromne rzesze wiernych.
W 1990 r, sanktuarium przeżywało dziewięciomiesięczną nowennę przed jubileuszem 400-lecia "obecności Matki Bożej" na ziemi leżajskiej. Integralną częścią obchodów jubileuszowych była peregrynacją kopii łaskami słynącego obrazu Matki Bożej Leżajskiej (Pocieszenia) w pobliskich parafiach i rodzinach.
Bazylika leżajska i tutejsze Muzeum Prowincji Ojców Bernardynów uczęszczane są także poza okresami odpustów. W ciągu roku odwiedza to miejsce przeszło 250 000 turystów i pielgrzymów z kraju i zagranicy, przybywających do Leżajska indywidualnie bądź w grupach.
We wnętrzu Bazyliki organizowane są rokrocznie koncerty w ramach Festiwali Muzyki w Łańcucie, od 1992 roku w sezonie letnim również w ramach Międzynarodowych Festiwali Muzyki Organowej i Kameralnej. Przybywają tu gościnnie zespoły muzyczne, orkiestry, chóry i wirtuozi z różnych miejsc kraju i świata, wykonując utwory wielkich kompozytorów, a odwiedzający Leżajsk turyści wysłuchują recitali wykonywanych na zabytkowych organach. Dzięki tym imprezom miejsce to pełni także rolę ważnego ośrodka kulturalnego, którym interesują się rozmaite centra kultury europejskiej.
Bazylika Zwiastowania NMP i klasztor bernardynów w Leżajsku są jednym z najcenniejszych zabytków architektury kościelnej z pogranicza renesansu i baroku. Stanowiące drugie co do wielkości bernardyńskie sanktuarium maryjne. Wnętrze bazyliki leżajskiej wypełnia 19 ołtarzy bocznych, powstałych na przestrzeni XVII-XVIII w. Dają one przegląd artystycznie bogatej twórczości snycerskiej. Wśród obrazów ołtarzowych, poświęconych świętym polskim i męczennikom, na szczególną uwagę zasługują obrazy wykonane przez dwóch siedemnastowiecznych malarzy bernardyńskich: Franciszka Lekszyckiego (+1668) i Szymona Hermanowicza (+1668). Szczególnie cenny jest obraz Zwiastowania NMP w ołtarzu głównym, wykonany przez Lekszyckiego, i obraz "Renesansowa Madonna" Hermanowicza, według grafiki Albrechta Dürera, znajdujący się w zakrystii (1. poł. XVII w.). Splendoru bazylice leżajskiej dodają stalle, wykonane w latach 1642-1648. Ich autorstwo przypisuje się Pawłowi z Bydgoszczy (+1643), a wśród ich budowniczych źródła wymieniają dwóch braci zakonnych: Samuela z Warszawy i Hilarego z Poznania. W ostatnich latach stalle gruntownie odrestaurowano.